饭游网《中国恶性肿瘤学科发展报告（2021）》——纵隔肿瘤研究进展篇(中国恶性肿瘤发展最新报告)
中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会 2022-09-13 20:03 发表于天津
ONCOLOGY
# 纵隔肿瘤 #
中国抗癌协会纵隔肿瘤专业委员会
概述胸腺上皮源性肿瘤（TET）是前纵隔最常见的肿瘤，但在胸部实体肿瘤中是相对罕见的一个类型，国内发病率约3.93/100万。早期TET往往不引起任何症状（合并重症肌无力的除外），因此常常在肺癌CT筛查中被发现，多项筛查研究结果显示，在0.5%-0.9%的筛查人群中发现有前纵隔病变[1-3]，其中TET的发病率在0.2‰到0.6‰之间，几乎是以往认为发病率的100倍。另一方面，TET是一种相对惰性的肿瘤，患者在疾病进展或复发后仍有可能长期生存，极难开展大规模的前瞻性随机研究以获得高质量证据来指导临床实践。因此，TET的诊治尚存在诸多争议，诊疗模式长期停滞于经验层面。2021年，在中国抗癌协会的领导下，纵隔肿瘤专业委员会完成了中国特色的胸腺肿瘤诊治指南的编写工作，相信将为中国胸腺肿瘤的临床诊疗和科学研究翻开崭新的一页。在过去的一年里，在TET的诊断和治疗方面，国内外涌现了大量的高级别循证医学证据，这些研究成果对TET临床实践产生了巨大的影响和变化，一些“传统和经典”的理论和实践受到了质疑和挑战，本文就2021年度TET最新进展以及未来可能的发展方向做一概览。
1.前纵隔病变影像评估的进展
以往的研究发现，20%-34%的胸腺手术病理为胸腺良性疾病，包括胸腺囊肿和胸腺增生[4,5]。导致如此高的非治疗性手术率，主要原因在于CT对这类病变的鉴别诊断的局限性，2020年学科发展报告曾提到胸部增强CT和MRI联合检查可以大幅提高鉴别诊断的准确率[6]。2021年，MRI在前纵隔肿瘤的鉴别诊断方面有了新的研究成果。Hu等人[7]发现可以通过分析T2/弥散加权MR序列中肿瘤内纤维成分（CFPs）的特征来鉴别胸腺瘤、胸腺癌和淋巴瘤。研究发现分隔型CFPs常见于胸腺瘤（86%），而片状、混合型、无分隔型常见于胸腺鳞癌（80.3%）、其他胸腺癌/NETT（78.9%）和淋巴瘤（56.9%）。除了MRI的研究进展，组学分析的应用为影像诊断开辟了新思路。Zhang等人[8]提出采用CT组学数据可对胸腺囊肿和TET进行有效的鉴别。实验集和验证集的影像-病理诊断准确率分别达到了91.4%和94.9%，远高于常规CT的82.8%和74.4%。Araujo-Filho等人[9]还利用CT影像的组学特征对TET的分期和可切除性进行了预测，该模型有着较高的敏感性和特异性。此外，Zhou等人[10]提出采用能谱CT可提高TET与胸腺囊肿鉴别诊断的准确率。通过对35例TET及21例胸腺囊肿的能谱CT分析发现，60keV的单能量CT值在动脉期有良好的鉴别诊断表现，70 keV的单能量CT值在静脉期有良好的鉴别诊断表现，能谱CT参数可能对TET和胸腺囊肿的鉴别诊断具有临床价值。
2.胸腺肿瘤的外科治疗
2020年学科发展报告曾指出，TET淋巴结转移与预后相关，方文涛等[11]牵头开展的全球首项TET外科治疗的前瞻性临床研究，建立了TET淋巴结转移风险模型，同时首次提出选择性淋巴结清扫概念。Brascia等人[12]在2021年发表了一篇荟萃分析，共评估了9452例患者，包括6327例（66.9%）TM、2450例（25.9%）TC和675例（7.1%）NETT。共有976例（10.3%）患者发现淋巴结转移。在206例（3.3%）TM患者、457例（18.6%）TM患者和189例（28%）NETT患者中存在淋巴结转移。这一数据进一步佐证了方文涛等[11]的研究结果。在2021年NCCN胸腺肿瘤指南中还没有对术中淋巴结清扫/采样的相关建议，而在即将推出的CACA胸腺肿瘤诊治指南中，详细阐明了术中淋巴结清扫/采样的要求和建议。
3.胸腺肿瘤新辅助治疗
进展期TET的新辅助治疗一直是一个难点，上海市胸科医院作为国内较早开展TET多学科治疗的医疗机构，总结了同期诱导放化疗在局部进展期TET中的II期临床试验结果。研究采取放疗（40Gy） TC方案（多西他赛 顺铂）同步诱导的模式，纳入了Masaoka-Koga III期的TET患者33例，总体的PR率达到48.5%，13人（39.4%）出现3-4级不良反应。有23例在诱导治疗后接受手术治疗，其中19例（82.6%）获得R0切除，PCR有4例（17.4%），达到总体的12.1%。总体的5年OS为63.5%。手术组与未手术组的5年OS并没有明显差异（64.9% vs. 60%，P=0.96），但手术组的5年PFS优于未手术组（100% vs. 20%，P=0.052）。另外，TM的5年OS优于TC（81.8% vs. 54.2%，P=0.1），体现在CSS上更加显著（100% vs. 56.7%，P=0.02）。对比2014年日本的一项同期诱导放化疗（放疗 PE方案）治疗进展期TET的II期临床试验结果[13]，国内的研究获得了更高的PR率、R0切除率，并且还有4例前者未实现的PCR病例，同时不良反应的比例较低。相信该项研究成果将为国内TET术前新辅助治疗提供丰富的临床经验。
4.胸腺肿瘤术后管理
2020年学科发展报告曾提到，刘慧等人[14]建立了一个R0切除术后复发转移风险预测模型，将人群分为低危组（T1期TM及T2-3期A/AB/B1型）和高危组（T2-3期B2/B3及所有TC及神经内分泌肿瘤）。即将推出的CACA胸腺肿瘤诊治指南建议根据不同风险度予以相应的术后管理，在术后辅助治疗方面，2021年有不少研究进展。Tang等人[15]研究了术后辅助放疗在pT3N0M0（UICC III期）患者中的价值，该项回顾性研究纳入了pT3N0M0的41例TM及49例TC，发现术后辅助放疗可以显著提高TM和TC的DFS和OS。同时研究还发现术后辅助化疗有助于改善TC的预后。Gao等人[16]的研究支持了这个结论。该研究共分析了116名TC患者，其中未行术后辅助化疗的有44例，接受化疗的有72例。尽管化疗组和未化疗组的5年RFS（58.1% vs 51%，P=0.33）或5年OS（77.7% vs 67.1%，P=0.26）无显著差异。但亚组分析显示，Masaoka II期患者的5年RFS（P=0.035）和Masaoka III期患者的5年OS（P=0.036）有显著改善。
5.胸腺肿瘤复发转移后治疗进展
手术对于胸膜转移病人仍处于重要地位，2021年的两项手术联合胸膜腔热灌注化疗治疗胸膜播散的TET的研究结果给临床治疗带来了新的提示。Klotz等人[17]的研究纳入了76例胸膜肿瘤患者，其中15例为TET。手术切除肉眼可见病灶后，采用42℃生理盐水 顺铂术中胸腔灌注1小时。结果显示TET患者的PFS达到72.2个月。Markowiak等人[18]分析了29例TET病例，包括11例原发和18例复发的胸膜播散，手术方式包括胸膜切除/剥脱和胸膜外全肺切除。25例（86%）达到了肉眼完全切除（R0/R1），采用42°C生理盐水 顺铂或联合顺铂/阿霉素进行术中胸腔灌注 1小时。结果显示5年PFS为54%，5年OS为80.1%。在系统性治疗上，近年来兴起的靶向及免疫治疗在TET中取得了一定的进展。Giaccone等人[19]的II期临床研究纳入了40名接受Pembrolizumab治疗的复发转移TC患者，中位随访20个月，结果显示ORR为22.5%，疾病控制率为76%。其中有1例CR，8例PR，21例SD。3级以上治疗相关不良反应中，最常见的是谷丙转氨酶及谷草转氨酶升高（各13%），有6例患者发生免疫相关不良反应。该研究在2021年发布了其随访的更新数据[20]，ORR并没有进一步的升高，中位缓解维持时间为2.99年，中位PFS为4.2个月，中位OS为2.12年，5年OS为18％，获得客观缓解的病人有着更好的OS。另外，随着随访时间的延长，严重的自身免疫性疾病的发生率没有显着增加。国内的一项研究评估了贝伐单抗联合常规化疗方案的对于一线化疗失败的晚期TET患者的有效性[21]。研究纳入了49名患者（21例TM和28例TM）。总体ORR为43%，TM和TC的ORR分别为24%和57%。TM和TC的中位PFS分别为6个月和8个月。紫杉醇和铂类联合贝伐单抗在无严重毒性的难治性或复发性晚期TET中显示出良好的疗效。
6.胸腺肿瘤基础研究进展
2021年，表观遗传修饰和肿瘤免疫微环境是TET组学分析的热点，例如Soejima[22]等发现谷氨酸脱羧酶1基因（GAD1）在TC中甲基化水平要高于TM和正常胸腺。Wang[23]等利用TCGA数据库获得研究数据，以评估肿瘤突变情况、相关因素和预后关系。他们发现GTF2I 是最常见的基因突变，具有高TMB的TETs患者预后明显较差，免疫相关基因CCR5FASLG和CD79A与预后关联。除了TCGA已有TET组学数据的挖掘，国内亦有多家研究机构在进行TET基因和转录组层面的测序分析。Fang[24]等对19例胸腺鳞癌进行基因组和转录组测序并进行肿瘤免疫相关分析，发现存在1q扩增、6p和6q、16q缺失，以及17q染色体扩增，在上述变异染色体中存在一系列驱动基因拷贝数改变，如ARNT、JAK3等扩增，以及CDKN2A/CDKN2B/TCF3缺失。在19例标本中检测到了12种高频基因突变，其中KMT2C、NSD1及WHSC1L1均与甲基化功能相关。91%鳞癌存在融合基因，最常见的是USP22-RN7SL2融合（27%），该研究将为TCGATET数据库较好的补充。Xu[25]等对17例TM和17例TC进行了NGS测序，有73%的TC B3型和37%的其他类型存在基因突变，TP53突变最常见并与预后相关。Liang[26]等对24例TM和3例TC进行了474个肿瘤相关基因的panel及转录组测序，发现NF1和ATM为最常见的突变基因，GTF2I突变多见于A/AB型TM中。RNA测序显示FGF7、FGF10和CLDN2在TETs中高表达，PD-L1在B2和B3型中表达较高，结合TCGA数据库，建立机器学习模型，通过3个基因的组合可预测TET中MG状态。由于细胞系的缺乏，机制层面的研究仍较少，Iaiza[27]等利用极少的几个TET细胞系进行了m6A甲基化酶METTL3的功能调控研究，发现METTL3通过调控lncRNA MALAT1介导c-Myc通路激活而促进TET侵袭转移。尽管血清肿瘤标记物的发现使肿瘤的早期筛查得到了不断的发展，但在TET方面进展却十分缓慢，目前缺乏可用于辅助临床诊断的高敏感和高特异标记物。Ottaviano[28]等分析了15例TC、11例TM和10例正常对照的血循环游离DNA（ccfDNA），发现ccfDNA在TC中高于TM，在正常对照中最低，此外转移患者中高于非转移病例，这也预示了循环肿瘤DNA在肿瘤早期预警和临床前诊断的价值。
7.胸腺肿瘤病理分型进展
WHO在2021年推出了肿瘤分类第五版的胸部肿瘤分册，最近的进展主要涉及TET[29]，部分亚型的诊断和命名有所改变，在此不予赘述。值得关注的是，新版WHO分类提到了许多分子研究的进展。TCGA的研究[30]显示，A型和AB型TM与B1-B3型TM各属于不同系列肿瘤，这两组在基因组上与TC完全不同。HRAS功能获得性突变、癌基因GTF2I突变易发生在A型和AB型TM，而TP53的功能缺失性突变是B型TM和TC的典型突变。化生性TM显示出独特的YAP1-MAML2易位[31]，而KMT2A-MAML2易位发生在少数侵袭性B2型和B3型TM以及复合型TC/B3型TM中，但在其他TM和“纯”TC中未发现[32]。这两种易位都被认为是致癌驱动。包括胸腺粘液表皮样癌在内，现在有3种不同的胸腺上皮性肿瘤类型与MAML2基因的致癌相关，这表明胸腺生态位可能有助于包含MAML2融合基因的克隆性生长。TC中最常见的异常为染色体16q缺失，TC中的TMB更高，尤其是在具有MLH1失活突变和错配修复缺陷的罕见TC病例中。TETs中另一种新的疾病机制是染色体复合物，这是一种导致多种重排的 “灾难性事件”，可导致NUT融合癌蛋白的形成，而NUT融合癌蛋白是NUT癌生长的唯一驱动因素[33]。
【主编】方文涛 上海交通大学医学院附属胸科医院【副主编】陈 椿 福建医科大学附属协和医院陈 岗 复旦大学附属中山医院陈克能 北京大学肿瘤医院傅剑华 中山大学肿瘤防治中心韩泳涛 四川省肿瘤医院于振涛 中国科学院肿瘤医院深圳医院【编委】（按姓氏拼音排序）崔有斌 吉林大学第一医院傅小龙 上海交通大学医学院附属胸科医院高禹舜 中国医学科学院肿瘤医院谷志涛 上海交通大学医学院附属胸科医院郭石平 山西省肿瘤医院郭占林 内蒙古医科大学附属医院李高峰 云南省肿瘤医院昆明医科大学第三附属医院廖永德 华中科技大学同济医学院附属协和医院马建群 哈尔滨医科大学附属肿瘤医院茅乃权 广西医科大学附属肿瘤医院茅 腾 上海交通大学医学院附属胸科医院沈 艳 上海交通大学医学院附属胸科医院孙强玲 上海交通大学医学院附属胸科医院孙 伟 海南医学院第二附属医院王常禄 上海交通大学医学院附属胸科医院魏煜程 青岛大学附属医院西海岸院区吴开良 复旦大学附属肿瘤医院吴庆琛 重庆医科大学附属第一医院邢文群 河南省肿瘤医院许 林 江苏省肿瘤医院许 宁 上海交通大学医学院附属胸科医院于 珺 甘肃省人民医院喻本桐 江西省南昌大学附属第一医院张 鹏 天津医科大学总医院张仁泉 安徽医科大学第一附属医院章雪飞 上海交通大学医学院附属胸科医院赵怡卓 上海交通大学医学院附属胸科医院周鑫明 浙江省肿瘤医院周勇安 空军军医大学唐都医院朱 蕾 上海交通大学医学院附属胸科医院【专家顾问】曹庆东 中山大学附属第五医院陈和忠 上海长海医院胸外科陈铭伍 广西医科大学一附院陈跃军 中南大学湘雅医院附属肿瘤医院陈振光 中山大学附属第一医院丁建勇 复旦大学附属中山医院范 江 上海交通大学附属第一人民医院范军强 浙江大学医学院附属第二医院何 苡 河南省人民医院柯 立 中国科学技术大学附属第一医院赖繁彩 福建医科大学附属第一医院李 标 海南医学院第二附属医院李鹤成 上海交通大学附属瑞金医院李剑锋 北京大学人民医院刘宏旭 辽宁省肿瘤医院刘 慧 中山大学肿瘤防治中心刘乾文 中山大学肿瘤防治中心刘永煜 沈阳市第十人民医院骆金华 江苏省人民医院胸外科孟 雪 山东省肿瘤医院潘小杰 福建省立医院庞烈文 复旦大学华山医院庞青松 天津医科大学肿瘤医院放疗科任 哲 浙江省中医院苏 雷 首都医科大学宣武医院王 成 兰州大学第二医院王洪琰 河北医科大学第四医院王 勐 天津医科大学肿瘤医院王明松 上海交通大学医学院附属新华医院心胸外科王 允 四川大学华西医院韦 兵 南华大学附属第一医院冼 磊 广西医科大学第二附属医院谢德耀 温州医科大学附属第一医院 徐 刚 遵义医学院附属医院徐 全 江西省人民医院许 顺 中国医科大学附属第一医院杨长刚 南通大学附属海安医院叶敏华 浙江省台州医院岳 杰 天津市肿瘤医院张 昊 徐州医科大学附属医院张 康 济宁市第一人民医院东院区胸外科张 敏 重庆医科大学附属第一医院张荣生 山西省肿瘤医院赵 波 华中科技大学同济医学院附属同济医院赵晓东 宁波大学医学院附属医院郑 斌 福建医科大学附属协和医院郑国平 浙江绍兴第二医院郑 敏 上海交大医学院附属同仁医院胸外科周海榆 广东省人民医院朱成楚 台州恩泽医疗中心（集团）
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