2020 ASCO最全非小细胞肺癌进展 | 免疫篇(2020年非小细胞肺癌csco指南)

图32 CheckMate227的研究设计图

PD-L1≥1%患者持续从双免疫治疗中得到OS获益（HR=0.79，95%CI 0.67-0.93），3年生存率为33%（纳武利尤单抗 伊匹木单抗）、29%（纳武利尤单抗）和22%（化疗），也意味着三分之一患者用双免疫活过了3年，相比下化疗组只有五分之一。PD-L1≥1%患者在3年时，纳武利尤单抗 伊匹木单抗组有18%的患者仍然未出现疾病进展，纳武利尤单抗组的3年PFS率为12%，化疗组为4%。双免疫将PFS率提高了超过3倍！

达到肿瘤缓解的患者中，纳武利尤单抗 伊匹木单抗组有38%在3年时未出现进展，纳武利尤单抗组为32%，而化疗组只有4%。

图33 CheckMate227中PD-L1阳性患者的OS结果

PD-L1＜1%患者中，双免疫的OS也持续获益（HR=0.64，95%CI 0.51-0.81），3年生存率为34%（纳武利尤单抗 伊匹木单抗）、20%（纳武利尤单抗 化疗）和15%（化疗）；13%、8%和2%的患者达到持续的3年PFS；分别有34%、15%和0%的肿瘤缓解患者在3年时未出现疾病进展。

图34 CheckMate227中PD-L1阴性患者的OS结果

PD-L1≥1%的患者，在6个月时若达到完全缓解（CR）/部分缓解（PR），纳武利尤单抗 伊匹木单抗组有更长的OS（1年、2年和3年生存率如下表），双免疫的3年生存率可以达到70%之高！

图35 CheckMate227中达到缓解人群的OS结果

可以看到，无论PDL1是否阳性，双免疫的长期生存情况相似，且获益都优于化疗。长期来看，更多达到缓解的患者用双免疫可以长时间不出现肿瘤进展。

2、CheckMate9LA：纳武利尤单抗

伊匹木单抗 2周期化疗新方案进军一线

该组合也在近期获得了FDA批准NSCLC一线治疗适应证。CheckMate9LA III期研究纳入了EGFR/ALK阴性晚期NSCLC患者，一线使用纳武利尤单抗 伊匹木单抗 2周期化疗 vs 常规4周期化疗治疗。

图36 CheckMate9LA的研究设计图

结果显示，免疫联合组的中位OS显著优于化疗组（15.6个月 vs 10.9个月，HR 0.66）。免疫联合组和化疗组的1年生存率分别为63% vs 47%。OS的获益无视患者的PD-L1表达（PD-L1阳性 的HR 0.64，PD-L1阴性的HR 0.62），非鳞与鳞癌的HR分别为0.69和0.62。

图37 CheckMate9LA的OS结果

免疫联合组展现了显著性的PFS获益，两组中位PFS分别为6.7个月 vs 5.8个月（HR 0.68），1年PFS率几乎翻倍（33% vs 18%）。

图38 CheckMate9LA的PFS结果

免疫联合组也提高了ORR，与化疗相比为38% vs 25%，中位DOR为11.3个月 vs 5.6个月，1年DOR率为49% vs 24%。安全性方面，免疫联合组的3-4级治疗相关AE发生率为47%，化疗组为38%。

图39 CheckMate9LA的ORR和DOR结果

3、度伐利尤单抗 Tremelimumab±铂类

化疗一线治疗晚期NSCLC

PD-L1单抗度伐利尤单抗与CTLA-4单抗Tremelimumab是另一研究火热双免疫组搭档。CCTG BR.34研究纳入了EGFR/ALK阴性晚期NSCLC患者一线使用双免疫联合或不联合4周期化疗。

图40 CCTG BR.34的研究设计图

结果显示，双免疫联合化疗与不联合化疗相比，生存并无显著性差异，两组的中位OS为16.6个月 vs 14.1个月（P=0.46）。

图40 CCTG BR.34研究的OS结果

不过，在PFS方面，免疫联合化疗组的中位PFS显著优于免疫组，为7.7个月 vs 3.2个月（HR 0.67，P=0.0035）。根据iRECIST评估，免疫 化疗组的ORR为27.7% vs 14.1%（P=0.003），RECIST v1.1评估的ORR为23.6% vs 14.1%（P=0.033）。

图41 CCTG BR.34研究的PFS结果

4、阿替利珠单抗联合TIGIT抑制剂，

取得ORR和PFS获益

Tiragolumab为抗TIGIT单克隆抗体，是新型免疫检查点抑制剂。TIGIT可抑制T细胞和NK（自然杀伤）细胞的抗癌功能，因此通过阻断TIGIT通路或许可以更好地激活免疫细胞抗癌。

图42 TIGIT通路的介绍

在CITYSCAPE这项II期随机双盲研究纳入了EGFR/ALK阴性PD-L1阳性（TPS≥1%）的晚期NSCLC患者，一线使用Tiragolumab PD-L1单抗阿替利珠单抗 vs 阿替利珠单抗进行治疗。这项双免疫治疗的试验共纳入137患者。

图43 CITYSCAPE研究的设计图

结果显示，免疫联合组显著提高了ORR（37% vs 21%），PD-L1高表达（TPS≥50%）人群的ORR甚至达到了66%（阿替利珠单抗单药为24%）。免疫联合组也显著延长了中位PFS（5.55个月 vs 3.88个月，HR 0.58）。

图44 CITYSCAPE研究的ORR结果

最令人满意的是，TIGIT抑制剂的联合使用并没有明显增加AE，联合组与单药组的3-5级AE发生率为48% vs 44%，5级AE发生率为48%与44%。

晚期NSCLC一线免疫争夺赛，谁更优秀？

目前，EGFR/ALK阴性晚期NSCLC的一线治疗，根据FDA已经获批适应证的方案可以分为：

①PD-L1表达阳性及高表达：免疫单药（帕博利珠单抗的KN024/042研究，IMpower110研究）

②对PD-L1表达无要求：

免疫 化疗（帕博利珠单抗 化疗的KN189/407研究；阿替利珠单抗 化疗的IMpower130研究；阿替利珠单抗 贝伐珠单抗 化疗的IMpower150研究）
免疫 免疫（纳武利尤单抗 伊匹木单抗的CheckMate227研究）

值得注意的是，不同的试验设计具有一定的差异，因此不能单看PFS及OS的数值高低差距来进行比较。更客观地，我们可以参考HR（风险比）值来进行间接比较。

对于PD-L1高表达人群，帕博利珠单抗或阿替利珠单抗单药的HR都较为满意，这类人群可用免疫单药进行治疗。
但是对于PD-L1阳性患者，帕博利珠单抗单药的HR其实并不理想，可能还是要根据患者情况来考虑联合治疗。
对于PD-L1＜50%的人群，免疫 化疗的HR值非常可观，双免疫也不错，可以根据临床实际情况进行抉择。

表2 免疫一线治疗晚期NSCLC的数据对比