说说可能是护肤历史上最成功一种成分水杨酸(水杨酸是在护肤之前用吗)

说说可能是护肤历史上最成功一种成分：水杨酸(水杨酸是在护肤之前用吗)

经授权，转自冰寒护肤微信公众号。

这篇文章主要综合介绍一下水杨酸（salicylic acid）。

一、水杨酸的由来及简介

历史上有一种最成功的药物——阿斯匹林，它的化学名叫作乙酰水杨酸——正是水杨酸衍生物。它的发现，正是因为最早的时候人们用柳（水杨）树皮熬水喝，可以解热镇痛。1838年确认里面的有效成分是水杨酸，然后才有了阿斯匹林，而阿斯匹林成了历史上最成功的药物，水杨酸则成了在皮肤学上用得最多、作用最广泛的成分之一[1]。

水杨酸的化学名是邻羟基苯甲酸，结构式如图1：

图1 水杨酸的化学结构

有时候，水杨酸被称为β-羟基酸，不过它实际上是芳环酸（带有一个苯环），并不是一个严格意义上的β-羟基酸，可溶于部分油相物质中，在这一点上，它比果酸有优势，因为亲油（哪怕不是那么强）的特性有助于它渗透到富含脂类的毛囊内部发挥抗炎等多种作用。水杨酸的作用十分广泛，包括但不限于：抗炎、调控角质形成细胞的行为、抗菌、剥脱角质等[2]。

1882年德国医生Unna第一次描述了利用水杨酸等作为皮肤的化学剥脱剂，1885年化工业的发展使水杨酸得以人工合成[3]，相比起天然提取，大大降低了生产的难度与成本，为它的广泛应用奠定了基础。从那以后，水杨酸走上了星光大道。

二、水杨酸在皮肤学的应用

2-1迄今为止，水杨酸是抗痤疮产品的主力成分[4]。我们都已经知道，痤疮的病理生理学与四个过程有关，分别是过度角化、炎症、微生物过度增殖、皮脂分泌过多[5]。水杨酸抗痤疮的作用机制是让毛囊内的角质栓松解，同时有轻度的抗炎作用和抗菌作用[6]。由于水杨酸具有角质剥脱作用，故也可用于抗衰老/痤疮双重作用的产品中，满足这部分女性的需要[4]。护肤界经常说的一个名词叫“刷酸”，所指的是果酸、水杨酸、维A酸。果酸是alpha-羟基酸，属于水溶性物质，相对而言较难以进入毛囊内部；维A酸是处方药，治疗可以由医生指导用，日常护肤就没办法了；所以水杨酸恰巧占了一个好的坑：既能抗炎，又能剥脱角质，还能进入毛孔——而且，允许添加到护肤品中作为日常使用。因此，祛痘产品的配方很少看到不使用水杨酸的。

2-2角质增生性（或角化过度）问题或疾病的护理。皮肤学上最典型的角质增生型的三种问题大概要属鱼鳞病、银屑病（牛皮癣）、毛周角化（鸡皮肤）了。这种三种疾病的特点是角质细胞因为遗传或者环境因素，本来应该脱掉的角质细胞粘在皮肤上，状态不正常地形成可见的皮屑。而水杨酸因为具有剥脱角质的作用，可用于这类问题的护理甚至治疗。对于银屑病这类问题，水杨酸有两种作用途径[7]，即：一方面使得角质细胞之间的连接变松，从而促进角质细胞脱落；一方面降低角质层的pH，增加角质层的水合度，于是角质细胞膨胀变软，易于脱落（图2）。

图2 水杨酸剥脱角质的作用可能机理，引用自[7]

鱼鳞病和毛周角化有类似的问题，因此，剥脱角质和增加角质层水合度都可以用到水杨酸[8, 9]，并且能够明显改善症状。

2-3美白。黑素细胞合成黑色素后，形成黑素小体，沿着微管系统传输到角质形成细胞里。这些黑素小体会在角质形成细胞变成角质细胞后，随着角质细胞脱落（图3）。美白的经典途径之一就是加速角质细胞脱落，因此，水杨酸（当然也包括其它促进角质脱落的成分）都可以用于非敏感皮肤的美白。作为换肤剂，HYO HYUN AHN和IL‐HWAN KIM用30%的水杨酸酒精溶液进行了化学换肤，三个月内每两周一次，患者肤色明显变白[10]。水杨酸剥脱还用于炎症后色素沉着的治疗[11]。基于细胞的研究还发现水杨酸可能可以抑制酪氨酸酶活性，从而减少黑素生成[12]。很有意思的是，乙酰水杨酸——也就是阿斯匹林——也有抑制酪氨酸酶活性的作用[13]。

图3 黑素细胞分泌黑素传输到角质形成细胞示意图，引自[14]

2-4 光老化。角质剥脱术或者化学焕肤术是医美上常用于治疗光老化的方法，其中用到的核心成分就是酸类，可以是果酸、水杨酸、三氯乙酸等。现代皮肤学鼻祖Kligman教授研究发现30%的水杨酸作为化学焕肤剂可以显著改善光老化皱纹。使用水杨酸焕肤的好处是它不需要中和，也不必考虑作用于皮肤的时间[15]。当然，他也认为如果能联合其它酸类，如维A酸、果酸，效果会更好，因为这些物质具有不同的作用靶标和机制[15]。

图5 水杨酸化学焕肤显著改善皱纹：(a)焕肤前；(b)焕肤后2周。引自[15]

当然，这里面有一个问题值得讨论，就是果酸的发明人Dr. Ruey Yu和Dr. Van Scott在他们的一篇文章中谈到：每天两次，在上臂使用5%的水杨酸3-10周，上臂部位的真皮厚度变薄了。这篇文章收录在Robert Baran和Howard I. Maibach教授主编的Textbook of Cosmetic Dermatology[16]中。我曾就此请朋友向Maibach教授求证，但没有得到回复，也写信给了Dr. RueyYu求证，很可惜也没有得到回复，暂时没有查到其它有关人的类似研究，故长期使用低浓度水杨酸对真皮的影响数据目前缺乏，所以这个问题现在还是个悬案。

2-5抗炎。水杨酸最初被发现就是因为柳树皮的抗炎作用，因此抗炎是水杨酸的基本作用之一[17]。水杨酸的衍生物——如乙酰水杨酸——一方面通过抑制前列腺素E1而减轻炎症，另一方面在体内代谢成水杨酸抑制COX-2（环氧合酶-2）而发挥抗炎作用[18, 19]。因此，研究者们多年来探讨了水杨酸及其各种衍生物（包括水杨酸盐、酯、酸酐及其它基团修饰的种类），发现虽然强弱上有差别，但基本上都有抗炎作用。例如一种水杨酸酐和PVP（聚乙烯吡咯烷酮）制作成的外用制剂，可以显著减少细胞炎症因子释放[20]。

三、水杨酸在皮肤上应用的挑战

正因为水杨酸的多能性，它在皮肤领域得到了广泛的应用。但迄今为止，水杨酸在配方上和应用上仍有一些挑战，主要体现在：

3-1溶解性与输送体系困难

水杨酸不溶于水，也不怎么溶于一般的油脂，早期只能使用酒精来溶解，后来使用其它醇类溶解，如甲基丙二醇、丙二醇等，或者溶入某些酯类（如新戊二醇二庚酯）。但与水相混合之后，低温下仍然容易出现结晶等情况。结晶后的水杨酸无法渗透入皮肤，就不能发挥作用，因此迄今为止，开发更好的输送体系承载水杨酸，仍然是业界在积极探索改善的问题。

3-2 刺激性与抗炎性

水杨酸溶解后（无论是乙醇还是其它多元醇），加入到水相后，pH值都会降低至3左右，对于正常皮肤这倒不是什么问题，但对于有皮损的皮肤和敏感皮肤，可能带来一定的刺激，刺激会使皮肤发红，而发红可能会使炎症有一定程度的加重，因此开发更加温和的水杨酸制剂，以克服刺激性与抗炎性之间的矛盾，也是业界多年来努力解决的问题。

3-3 水杨酸的安全性问题

6%水杨酸被美国FDA定为孕妇C级，意思是发现对动物具有致畸作用（在大鼠和猴子身上，以6倍于人的最大口服剂量进行的测试），但在人类还没有可靠的研究证据，因此，除非确定使用的收益>大于风险，不建议孕妇使用水杨酸[21]。我本人也经常被问到孕妇能不能用水杨酸的问题，那么这就涉及到水杨酸是否能经皮吸收、是否会产生毒性。研究已经发现水杨酸外用于皮肤，可以进入角质层，而且外用浓度越高、进入的数量也越多[22]。Pirola等通过高效液相色谱（HPLC）定量研究发现，外用水杨酸（0.1%）和乙酰水杨酸（0.5%）不能进入血浆——或者准确地说，也许有少量进入血浆，但进入的量很低而无法被HPLC检测出来[23]（在他们的研究中，检测下限是0.1ug/ml，也就是1ppm以上可以被定量检测到），不过这项研究中使用的外用浓度远低于日常生活中使用的水杨酸实际浓度（2%左右），在其它一些研究发现正常的健康皮肤上外用10%水杨酸且包封的情况下，皮肤吸收的水杨酸数量很少（低于10ug/ml），而当角质层破损时，进入血液的数量就会迅速增加，最多的可以达到80ug/ml[24]。在有包封促渗、或者皮肤屏障大面积破损（如鱼鳞病、全身泛发性银屑病）的情况下，长期使用水杨酸可能产生系统毒性[1, 25]。因此总体而言，正常皮肤、小面积外用较低浓度水杨酸（我国的限定量是<2%）没有什么问题，但在皮肤大面积破损时，长时间 大面积使用可能有风险，特别是还额外使用包封措施时（比如涂上后用保鲜膜包上）。

四、水杨酸的新型制剂

为了解决水杨酸的溶解和刺激性问题，研究者们尝试了各种不同的方法，例如使用环糊精包合[26]、直链淀粉包合[27]，使之能更好地溶于水中；使用靶向输送技术，让它主要进入毛囊[28]；利用阿拉伯半乳糖[29]、L-苯丙氨酸[30]、聚氨酯[28]等与水杨酸分子互相作用而形成超分子制剂，一方面能够使水杨酸更稳定，另一方面具有缓释作用，降低水杨酸的刺激性。

目前国内真正进入大规模量产并在皮肤学上广泛应用的当属博乐达超分子水杨酸。早在2014年我就接触了该产品并在微博上多次评论和推荐。它使用一种专利的超分子技术，准确地说，以泊洛沙姆、聚乙二醇-8形成的低温温变凝胶网络结构形成缓释体系，使用肤感清爽，不会像某些使用其它体系的水杨酸那样油腻，也不像酒精以作为溶剂的那样刺激。该系列的产品近些年来在国内皮肤科广泛应用，并且进行了一系列的临床实验，证实对于痤疮等问题具有良好的效果[31]，其中适合用户自行使用的有滋养调理面膜、滋养修护精华和保湿护理霜等。

图6博乐达滋养调理面膜

滋养调理面膜是博乐达最早推出的产品之一了，成分是水杨酸和前面介绍过的凝胶体系，为了缓解水杨酸的刺激，添加了两种经典的舒缓成分：红没药醇和甘草酸二钾。因为水杨酸自身就有防腐作用，所以产品中没有添加额外的防腐剂。这款面膜主要是针对痘痘皮肤的。

图7博乐达超分子水杨酸对痤疮的效果。引自[32]

滋养修护精华是新品，除了水杨酸、凝胶体系、红没药醇和甘草酸二钾外，添加了三七总苷、凝血酸。也许大家已经看出来了，三七总苷、凝血酸这两种成分是淡斑美白的，因此这款精华痘痘肌当然也可以用，但更重要是主要针对色沉这个问题。

图8博乐达滋养修复精华

保湿护理霜则主要偏重皮肤屏障的修护，其中增加了人参皂苷以增强抗氧化和抗炎作用；添加了神经酰胺、氢化聚异丁烯、透明质酸钠以增强保湿和修复功能，增加了尿囊素以增强舒缓效果。

图9博乐达滋养保湿护理霜

博乐达的水杨酸产品目前在国内皮肤科受到了广泛欢迎，已经是一家独大的地位了，这与它独特的超分子体系、被临床证实的效果以及良好的肤感是分不开。

五、总结

水杨酸是一种历史悠久、具有抗炎、剥脱角质、美白等作用，甚至（高浓度）可用于化学焕肤的经典成分。100多年来广泛应用于痤疮、银屑病、鱼鳞病等与角化异常和炎症有关的疾病的护理和治疗，可能是迄今为止最成功的护肤成分。由于水杨酸不易溶解、因低pH而具有一定刺激性等，研究者们通过改善基质和经皮输送体系、超分子技术等尝试避免其缺点，以使水杨酸充分发挥有利作用，取得了很大成功，特别是类似于博乐达所使用的超分子技术，为水杨酸的广泛应用开拓了新的途径。随着持续进行的更多研究、开发，更新的技术和体系将可能进一步拓展水杨酸在皮肤学的用途，为公众皮肤的健康和美容贡献力量。

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